腸内微生物の炭水化物代謝はインスリン抵抗性の一因となる

自然 (2023)この記事を引用

224 オルトメトリック

メトリクスの詳細

インスリン抵抗性は、メタボリックシンドロームと 2 型糖尿病の基礎となる主要な病態生理です 1,2。 これまでのメタゲノム研究では、腸内微生物叢の特徴と、インスリン抵抗性における主要栄養素の代謝におけるそれらの役割が説明されてきました3、4、5、6、7、8、9。 特に、共生生物の炭水化物代謝は、宿主の総エネルギー抽出量の最大 10% に寄与すると提案されており 10、それによって肥満や前糖尿病の病因に役割を果たしています 3,4,6。 それにもかかわらず、根本的なメカニズムは依然として不明です。 今回我々は、ヒトにおける包括的なマルチオミクス戦略を使用して、この関係を調査します。 私たちは、公平な糞便メタボロミクスとメタゲノミクス、宿主メタボロミクス、トランスクリプトミクスデータを組み合わせて、インスリン抵抗性におけるマイクロバイオームの関与をプロファイリングします。 これらのデータは、糞便の炭水化物、特に宿主がアクセス可能な単糖がインスリン抵抗性のある個人で増加し、微生物の炭水化物代謝および宿主の炎症性サイトカインに関連していることを明らかにしています。 私たちは、炭水化物代謝の明確なパターンを示すインスリン抵抗性とインスリン感受性に関連する腸内細菌を同定し、マウスモデルにおいてインスリン感受性に関連する細菌が宿主のインスリン抵抗性の表現型を改善することを実証します。 インスリン抵抗性における宿主と微生物の関係の包括的な見解を提供する我々の研究は、微生物叢による炭水化物代謝の影響を明らかにし、インスリン抵抗性を改善するための潜在的な治療標的を示唆しています。

私たちは、年に一度の健康診断中に集められた20歳から75歳（年齢中央値61歳）の306人（男性71％）を分析しました（拡張データ図1a）。 糖尿病と診断された人は、高血糖の長期にわたる影響を避けるために除外されました5、6。 その結果、我々の研究には、糖尿病と肥満に関するこれまでのメタゲノム研究のほとんどと比較して、比較的健康な個人が含まれていました5、6、7、8、11、12。 中央値（四分位範囲（IQR））の肥満指数（BMI）と糖化ヘモグロビン（HbA1c）は、それぞれ24.9 kg m-2（22.2〜27.1 kg m-2）と5.8％（5.5〜6.1％）でした（補足表） 1)。 この研究で分析された主な臨床表現型はインスリン抵抗性（IR）であり、我々はこれを少なくとも2.5のIR（HOMA-IR）スコアの恒常性モデル評価として定義しました（参考文献13）。 また、糞便代謝産物と、IR 関連の病状であるメタボリックシンドローム (MetS) との関連性も分析しました。 IR と MetS の臨床的特徴は、血圧と性比を除いてほぼ重複しており、IR と正常なインスリン感受性 (IS) の個人間に差はありませんでした (補足表 1)。 2つの質量分析（MS）ベースの分析プラットフォームを使用した非ターゲットメタボロミクス分析により、注釈付きの糞便および血漿の親水性代謝物がそれぞれ195および100個、注釈付きの糞便および血漿の脂質代謝物が2,654および635個同定されました（拡張データ図1a）。 微生物の機能の全体的な違いを特定するために、糞便代謝産物と予測遺伝子をそれぞれ共存在量グループ（CAG）とKEGGカテゴリーにまとめました（拡張データ図1b）。 末梢血単核細胞 (PBMC) のトランスクリプトーム情報は、転写開始部位分解能で遺伝子発現を測定できる遺伝子発現キャップ解析 (CAGE) 法 14 を使用して取得されました。

糞便サンプルのオミクスデータがどのように IR を予測できるかを調べるために、まずランダムフォレスト分類器に基づいて受信者動作特性 (ROC) 曲線の曲線下面積 (AUC) を比較しました。 モデルの予測変数は、糞便 16S、メタボローム、メタゲノム、およびそれらを結合したデータセットから、最小冗長性最大関連性アルゴリズム 15 を使用して選択されました (補足表 2)。 我々は、糞便メタボロミクスデータの選択された特徴が、IRの予測において一般に16Sおよびメタゲノミクスの特徴を上回っていることを発見し（図1a）、糞便メタボロミクスがIRの病因の研究に使用できることを示唆しています。